我们一直盯着神经元，脑类器官却把癫痫的线索推向了另一种细胞

十个从手术中切下来的脑结节里，研究者分析了117,901个细胞。

最异常的那一群只有385个，不到总数的1%。它们却出现在十个结节中的九个，而且不像长期被怀疑的异常神经元，更像一群从发育之初就走偏的星形胶质细胞。

9月23日，加州大学伯克利分校团队在《自然》发表研究，试图回答结节性硬化症里一个纠缠多年的问题：那些反复引发癫痫的皮层结节，究竟是神经元先失控，胶质细胞随后被拖进炎症；还是胶质细胞本身就参与了病变的起点？

新研究把证据推向了后一种可能。

但它还没有发现一种新的儿童癫痫疗法。它真正改变的，是我们寻找病因时首先看向哪一种细胞。

癫痫让人首先想到神经元

结节性硬化症，英文简称TSC，是一种由TSC1或TSC2基因异常引起的遗传性疾病。它会在脑、肾、心脏和皮肤等多个器官形成非癌性病变。

发生在大脑皮层的结节，可能成为癫痫灶。许多患儿很早就出现发作，一部分人的癫痫对常规药物反应有限，最终需要切除病灶。

癫痫本质上表现为神经网络异常放电，所以过去的研究很自然地把注意力放在神经元上：是不是突变让神经元过度兴奋？是不是某些连接形成错误？是不是一个局部网络失去了抑制？

星形胶质细胞常被放在故事的后半段。

它们不是负责发放电信号的主角，却承担着神经网络的“后勤”：调节离子环境，回收突触间隙里的谷氨酸，为神经元提供代谢支持，也参与炎症反应。

长期癫痫发作本身就会让星形胶质细胞进入反应状态。于是，当医生从患者脑中切下结节，再看到一群肿大、异常、带有炎症信号的胶质细胞时，很难判断它们是纵火者，还是赶到现场后被烟熏黑的消防员。

患者组织只能告诉研究者“最后发生了什么”，却很难重建“最初是谁先变了”。

研究者让突变发生在发育开始的时候

为了把时间倒回去，团队使用了人类脑类器官。

它们是由干细胞培养出的毫米级三维组织，可以形成部分神经祖细胞、神经元和胶质细胞。它们远不是一颗完整大脑，没有意识，也缺少血管、微胶质细胞和外周免疫系统；但它们能让研究者观察人类神经细胞按发育顺序出现，而不是只看培养皿里铺平的一层细胞。

团队在类器官发育第8天，让一部分神经祖细胞失去第二份TSC2基因，模拟患者局部细胞中可能发生的“第二次打击”。正常的TSC1—TSC2蛋白复合体原本会约束一条名为mTORC1的生长与代谢通路；两份TSC2都失效后，这条通路持续处于高活性状态。

随后，研究者在第50、120和220天读取单个细胞的基因活动。一个核心数据集包含39,539个被映射到胎儿脑图谱的细胞。

结果不是突变细胞单纯长得更快。

它们更早、更强烈地偏向胶质谱系，尤其是星形胶质细胞。与同一个类器官里的对照细胞相比，这些细胞从形成之初就上调多种反应性标志，细胞体更大，突起更粗，一些甚至出现多个细胞核。

这一步很关键。

类器官没有经历过患者多年反复的癫痫发作。如果星形胶质细胞仍然会直接进入异常状态，那么胶质变化就不必等待癫痫先发生。至少在这个模型里，它可以是TSC2缺失的细胞自主后果。

大脑的后勤系统开始漏掉谷氨酸

一种细胞“看起来异常”，并不自动解释它怎样影响癫痫。

研究中更值得注意的，是EAAT1明显下降。EAAT1是一种帮助星形胶质细胞回收谷氨酸的转运蛋白。谷氨酸是大脑最重要的兴奋性神经递质之一，正常情况下，它在完成信号传递后需要被迅速清理。

如果回收能力下降，突触附近的兴奋信号可能更难及时结束，周围神经元也可能更容易进入高兴奋状态。

与此同时，突变类器官释放的多种炎性因子发生变化。研究者看到的，不只是一个形态肿大的细胞，而是一套可能同时影响谷氨酸稳态、炎症环境和组织结构的异常状态。

这也解释了为什么不到1%的细胞仍值得重视。

它们不需要占据大多数，才可能改变周围网络。一个交通系统里，失灵的信号灯也许只占全部设备的很小一部分，却足以让更大范围的道路持续拥堵。

但“可能影响”仍然不是“已经证明”。论文没有直接显示这些细胞在患者体内单独就足以触发每一次发作。团队同时观察到突变神经元的基因活动也发生变化。更合理的图景不是把神经元赶出故事，而是看到两个问题叠加：神经元本身更容易异常，周围的胶质环境又失去了约束它们的能力。

类器官里的线索，在患者组织里找到了回声

模型研究最需要回答的是：培养皿里的现象，在真实患者身上存在吗？

团队分析了八名TSC难治性癫痫患者手术切除的十个皮层结节。他们用多轮免疫染色反复读取同一批细胞中的二十多种蛋白，再把117,901个细胞放进统一的图像分析框架。

高p-S6意味着mTORC1通路高度活跃。研究者发现，这些细胞更常表达S100β、GFAP、APOE、Clusterin等星形胶质与反应性相关标志，而较少表达典型神经元标志。

跨结节分析识别出的385个最异常细胞，来自十个样本中的九个。它们与类器官中TSC2缺失星形胶质细胞的蛋白特征相呼应。

这条证据链比单独看类器官更强：发育模型告诉我们异常可以在没有癫痫历史时出现；患者组织说明相似细胞确实存在于真实病灶。

它仍然不是完整闭环。手术组织来自需要切除病灶的难治性患者，天然偏向病情较重的人群。组织被取出时，患者已经经历过长期发作。研究者可以比较细胞特征，却不能重新观察这些人的疾病从出生到手术怎样一步步形成。

已有药物击中了通路，却没有把细胞完全推回正常

这项研究并不是从零开始寻找药物。

mTOR通路早已是TSC治疗的重要靶点。美国FDA已经批准依维莫司用于两岁及以上TSC相关部分性发作的辅助治疗，也用于部分TSC相关脑和肾病变。

新研究做的是更细的一步：如果用mTOR抑制剂处理从类器官中分离出的异常星形胶质细胞，它们能不能恢复？

研究者让细胞接受雷帕霉素或Torin处理七天。结果显示，p-S6、APOE、Clusterin和p62等异常信号下降了，细胞状态向正常方向移动。

但没有完全回来。

两种药物只把突变细胞推到一个中间状态。这说明mTORC1过度活化确实参与了异常，也提醒我们：一个在发育中逐渐形成的细胞状态，未必能靠关闭一条通路彻底重置。

更不能把这七天的离体实验写成新的临床疗效。药物在培养皿里改变蛋白表达，与它能否安全减少儿童发作、改善认知和长期发育，是两类完全不同的问题。

真正的新问题，是何时干预哪一种细胞

这项研究最有价值的地方，不是把“神经元致病”替换成“胶质细胞致病”。科学并不需要从一个单一答案跳到另一个单一答案。

它让病因链条多出了一段更早的时间：当神经祖细胞失去TSC2，mTORC1持续活跃，部分细胞可能过早走向反应性星形胶质命运；它们降低谷氨酸回收，改变炎性分泌和组织环境；异常神经元则生活在一个更难保持稳定的网络中。

如果这条链条继续被在体研究和临床样本支持，治疗问题也会随之改变。

未来研究不只要问怎样压住已经发生的异常放电，还要问能否在病灶形成早期识别那一小群关键细胞，能否恢复它们的稳态功能，以及干预的窗口究竟出现在胎儿发育、婴幼儿首次发作前，还是疾病确诊之后。

对一个难治性癫痫家庭来说，这些问题离现实仍有距离。眼前可用的仍是规范诊断、抗癫痫药、mTOR抑制剂和适合部分患者的手术，而不是一项刚发表的细胞机制直接变成处方。

但医学的前进，常常先从重新确定“谁最早出问题”开始。

过去，星形胶质细胞常被看作神经元风暴过后的反应者。现在，脑类器官与患者组织共同提示：它们也可能站在风暴形成之前。

这不是治愈的消息。

却可能是下一轮治疗研究需要重新看向的起点。

备选标题

癫痫发作之前，星形胶质细胞可能已经变了
从脑类器官到手术组织，癫痫的线索为何发生转向

摘要

UC Berkeley团队用人类脑类器官和八名患者的十个手术结节发现，TSC2缺失可让星形胶质细胞在没有癫痫发作历史时就进入异常反应状态。研究把结节性硬化症的病因线索从神经元扩展到胶质细胞，但它仍是机制研究，不是新的儿童癫痫疗法。

配图节点

开头：十个患者结节、117,901个细胞与385个异常细胞的尺度关系。
机制段：TSC2缺失—mTORC1过度活化—星形胶质细胞偏移—EAAT1下降的证据链。
边界段：脑类器官、患者组织、离体药理与临床疗效四层证据阶梯。

平台改编

小红书：用“不足1%的细胞，为什么可能影响一片大脑”解释胶质细胞的网络作用。
头条号：强化TSC治疗史、mTOR通路和类器官证据链，保留完整限制。
视频号口播：从“消防员还是纵火者”切入，90秒讲清原因与结果难以区分的科学问题。

来源

Nature：https://www.nature.com/articles/s41586-026-11054-w
UC Berkeley：https://news.berkeley.edu/2026/09/23/how-tiny-balls-of-human-brain-tissue-are-revealing-the-causes-of-childhood-epilepsy-and-possible-treatments/
NINDS：https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/tuberous-sclerosis-complex
FDA：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedIndex.cfm?cfgridkey=283609